Ayant abandonné la super-criminalité et mis de côté ses activités funestes pour se consacrer à la paternité et élever Margo, Edith et Agnès, Gru, et avec lui, le professeur Néfario et les Minions, doivent se trouver de nouvelles occupations. Alors qu'il commence à peine à s'adapter à sa nouvelle vie tranquille de père de famille, une organisation ultrasecrète, menant une lutte acharnée contre le Mal à l'échelle planétaire, vient frapper à sa porte. Soudain, c'est à Gru, et à sa nouvelle coéquipière Lucy, que revient la responsabilité de résoudre une série de méfaits spectaculaires