Brian et sa journaliste d'épouse au bord de la rupture, sont tout juste réconciliés par l'arrivée miraculeuse d'un enfant et par le réconfort de leur logeuse, Mme Madrigal, la quasi cosmique transsexuelle et mère poule virtuelle. Brian et Mary Ann habitent désormais le 23e étage du Summit, une tour dominant Barbary Lane et convenant mieux à l'ambitieuse présentatrice de talk-show. Michael alias Mouse vit toujours dans la résidence où Mme Madrigal cultive avec amour son verger hallucinant et où Brian vient régulièrement se confier à ses amis. L'arrivée d'un neveu imberbe et vierge va fournir à Brian l'occasion de retrouver une récente conquête. Découvrant que celle-ci est séropositive, il décide de passer le test. S'ensuivent dix jours d'angoisse et de folies que Brian va vivre avec Mouse et son nouvel amour, un beau sudiste musclé