Dans une ville baptisée Lost River, Billy, mère célibataire de deux enfants, est acculée par les dettes. Luttant pour conserver sa maison, elle est entraînée peu à peu dans les bas-fonds d'un monde macabre et pervers. Pendant ce temps, Bones, son fils aîné, fait la découverte d'une route menant à une ville engloutie par la rivière. Pour sauver leur famille, Billy et son fils vont devoir vaincre leurs démons...